Con người đã sinh sống trong vùng Lưu vực sông Columbia trên 10.000 năm. Trong thập niên 1990, xương cốt của một người (được gọi là Người Kennewick) được tìm thấy gần Kennewick, Washington và được xác định niên đại là thuộc thiên niên kỷ 8 trước công nguyên. Việc khám phá này đã kích thích một cuộc tranh luận trong cộng đồng khoa học về nguồn gốc của con người sống tại Bắc Mỹ, và cũng nhóm lên một cuộc tranh cãi kéo dài về vấn đề cộng đồng người bản thổ Mỹ hay cộng đồng khoa học có quyền giữ và/hay nghiên cứu những xương cốt người này.[18]

Thác Celilo là một trung tâm văn hóa và kinh tế trong khoảng 10.000 năm; các thương nhân đã tụ về đây từ khắp miền tây Bắc Mỹ để trao đổi mua bán, bị lôi cuốn phần nhiều bởi lượng cá hồi dồi dào. Việc xây dựng Đập The Dalles trong giữa thế kỷ 20 đã khiến một cộng đồng thịnh vượng người bản thổ Mỹ phải di trú nơi khác; sự tiên đoán của Công binh Lục quân Hoa Kỳ về một nền kinh tế tươi sáng và đầy việc làm dọc theo con sông đã không xảy ra.[19][20]

Một số bộ lạc người bản thổ Mỹ vẫn tiếp tục hiện diện ngày nay cũng như trong lịch sử trên sông Columbia. Người Sinixt sống trên phần đất Canada; người Colville, Spokane, Yakama, Nez Perce, Umatilla, các bộ lạc Warm Springs sống dọc theo dòng sông thuộc Hoa Kỳ. Dọc thượng nguồn sông Snake và sông Salmon có các bộ lạc Shoshone Bannock. Gần hạ lưu sông Columbia có các bộ lạc Cowlitz và Chinook. Các bộ lạc Yakama, Nez Perce, Umatilla, và Warm Springs đều có hiệp ước được quyền đánh bắt cá dọc theo sông Columbia và những con sông nhánh.